Le origini della coltivazione del pizzutello a Tivoli affondano le proprie radici nell'antichità classica. Plinio il Vecchio, nella sua Naturalis Historia, cita le pregiate varietà di uva Tiburtina e oleaginea (chiamata così per la forma allungata simile a quella delle olive), in cui gli storici locali riconoscono l'antenato del pizzutello. Il medico e scrittore Filippo Alessandro Sebastiani, nel suo viaggio a Tivoli del 1828, conferma che il pizzutello (noto storicamente anche come uva corna) e l'uva pergolese (indicata da Plinio come Uva del Municipio) costituiscono produzioni di qualità insuperabile ed esclusive del fertile territorio bagnato dalle acque dell'Aniene.
Lo sviluppo moderno della coltivazione di questo vitigno a Tivoli ricevette un impulso decisivo alla fine del XVI secolo, quando il governatore della città, il cardinale Ippolito II d'Este, introdusse nei giardini della sua celebre Villa la varietà dell'uva corna. Questa varietà si adattò straordinariamente al microclima locale, evolvendosi nel celebre pizzutello e diffondendosi rapidamente nei terreni e negli orti circostanti la villa d'Este fino alla contrada Paterno. Grazie alla sua straordinaria dolcezza e croccantezza, il pizzutello tiburtino — descritto dettagliatamente nel 1848 dall'agronomo Francesco Bulgarini come un'uva polposa, con acini allungati da 4 a 6 centimetri e buccia finissima — divenne un pilastro dell'economia agraria locale, alimentando un ricchissimo commercio d'esportazione verso la vicina città di Roma.
La celebrazione di questo straordinario frutto si perpetua oggi nella celebre Sagra del Pizzutello, che si tiene annualmente nel mese di ottobre. L'origine ideale di questa ricorrenza festiva è tradizionalmente legata a un celebre episodio avvenuto il 2 ottobre 1845, in occasione della visita di Papa Gregorio XVI a Tivoli per l'inaugurazione delle imponenti opere idrauliche dell'Aniene. Per onorare il Pontefice, gli agricoltori tiburtini edificarono sul Ponte Gregoriano un maestoso arco trionfale interamente rivestito di uva pizzutello e pergolese. Gregorio XVI contemplò l'arco con ammirazione, gustò i grappoli e pronunciò le storiche parole: "Tivoli può, con ragione, vantarsi di essere la città del pizzutello". Non appena il Papa si allontanò, la popolazione locale diede un gioioso "assalto" all'arco, consumando festosamente l'intera uva rimasta e consacrando per sempre il pizzutello come il simbolo più dolce dell'orgoglio e del folklore della comunità tiburtina.
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